NT-proBNP v plasmě
Abstrakt
NT-proBNP je hormonálně neaktivní fragment prohormonu proBNP, který je ekvimolárně štěpen na hormon BNP a NT-proBNP. Jedná se o molekulu s vysokým významem v diagnostice, kde má z klinického hlediska totožnou efektivitu jako vlastní aktivní hormon BNP. Výhodou je delší aminokyselinový řetězec, větší stabilita molekuly, menší biologická variabilita, žádný vliv podávaných syntetických BNP (Natrecor), delší poločas eliminace. Na druhé straně není vyjasněna další fragmentace molekuly, existuje nutnost používat specifická cut-off podle věku, pohlaví, klinické situace (zejména renální selhání). Obrovská diagnostická kapacita NT-proBNP a natriuretických peptidů obecně není dosud využita.
Terminologie
NT-proBNP
Diagnostické použití natriuretických peptidů je v současné době soustředěno na dvě molekuly - BNP a NT-proBNP, podstatně méně se využívá ANP (Atriální natriuretický peptid).
Hlavní těžiště použití natriuretických peptidů je v současné době v diagnostice, stratifikaci rizika, posouzení prognózy a plánování terapie u osob se srdečním selháváním různé etiologie.
Klinické situace se zvýšením BNP nebo NT-proBNP
(podle Phua, 2005, modifikováno)
Rozsah koncentrace |
Klinický stav |
Poznámka |
|
Značně zvýšené koncentrace
(BNP nad 500 ng/l, NTproBNP nad 1000 ng/l) |
Dekompenzované srdeční selhání |
|
|
Sepse a septický šok |
|
|
|
Plicní hypertenze |
NT-proBNP |
|
|
Akutní plicní embolizace |
NT-proBNP |
|
|
Renální selhání |
u všech NP, nejvíce u NT-proBNP |
|
|
Šedá zóna
(BNP 100 – 500 ng/l, NT-proBNP 250 – 1000 ng/l) |
Komorová dysfunkce |
|
|
Akutní koronární syndrom |
zvýšená vstupní hodnota pacientů je spojena
s vysokou pravděpodobností úmrtí |
|
|
Nestabilní angina pectoris |
|
|
|
Plicní hypertenze |
Leuchte, 2005 |
|
|
ARDS |
|
|
|
Akutní plicní embolizace |
|
|
|
Chronická obstruktivní plicní choroba s cor
pulmonale |
|
|
|
Renální selhání |
|
|
|
Cirhóza jater |
|
|
|
Subarachnoidální krvácení |
v rámci rozvoje CSWS |
|
|
Hypertyreóza |
|
|
|
Hraniční a mírné zvýšení
(BNP pod 100 ng/l, NT-proBNP pod 250 ng/l) |
Srdeční fibróza, aktivace srdečních fibroblastů na buňky
produkující kolagen |
fibroblasty jsou místem sekrece BNP |
|
Fibrilace síní (a pravděpodobně další arytmie) |
normalizace BNP po navození sinusového rytmu |
|
|
Hypoxie myokardu |
BNP se zvyšuje jako důsledek parakrinní regulace
vaskulárního tonusu (vazodilatace jako ochrana proti další ischemizaci) |
|
|
Dysfunkce endotelu |
humorální faktory
pro zvýšení sekrece NP zahrnují endotelin, TNF alfa, TGF beta |
|
|
Stabilní angina pectoris |
|
|
|
Zvýšený objem síní a tenké atriální stěny |
|
|
|
Astenie (?) |
platí spíše naopak – u obézních jsou nižší koncentrace NP
(Wang, 2004) |
V kardiologické literatuře se v poslední dekádě nashromáždilo obrovské množství prací, které konstatovaly souvislost mezi srdečním selháním a zvýšenou koncentrací natriuretických peptidů v plazmě. Bylo prokázáno, že hlavním podnětem pro sekreci natriuretických peptidů je distenze myocytů srdeční stěny při selhávání srdce jako pumpy. Tento mechanismus se ale obecně vyskytuje u řady příčin postižení myokardu (ischemická choroba, hypertenzní choroba, tachykardie z různých příčin, diastolická dysfunkce, mitrální a aortální stenóza, dilatační kardiomyopatie a další) a u onemocnění ledvin (pacienti s chronickým renálním selháním a dialyzovaní pacienti). Stanovení má z hlediska vyvolávající příčiny srdečního onemocnění velmi malou specifičnost. Platí ale, že normální koncentrace natriuretických peptidů v plazmě prakticky vylučuje kardiální onemocnění jako příčinu dušnosti. Dále platí, že stanovení natriuretických peptidů v plazmě má vysokou prognostickou účinnost. U pacientů, kteří mají zvýšené koncentrace natriuretických peptidů, se dramaticky snižuje šance na přežití během následujícího období. Hlavní význam stanovení natriuretických peptidů v plazmě tedy spočívá v jejich vysoké negativní prediktivní hodnotě a ve schopnosti určit prognózu nemocných. Další důvody stanovení představují například posouzení stratifikace rizika, monitorování terapie, individuální úprava léčby srdečního selhání, diferenciální diagnostika kardiální a nekardiální dušnosti a vyhledávání osob s dosud klinicky nevyjádřeným srdečním selháním. Brzy po zavedení rutinních metod stanovení natriuretických peptidů se změnily diagnostické algoritmy. Jedním z nich je algoritmus ESC (European Society for Cardiology) z roku 2001, ve kterém je stanovení natriuretických peptidů využito právě pro svou vysokou negativní prediktivní hodnotu. Při podezření na srdeční selhání je stanovení natriuretických peptidů doporučeno v rámci úvodního vyšetření společně s EKG a RTG. Teprve při pozitivitě nálezu je indikována echokardiografie a další diagnostické postupy. Pokud se použije stanovení koncentrace natriuretických peptidů při monitorování terapie, lze jednak optimalizovat léčbu, ale také prokazatelně ovlivnit prognózu pacienta. Terapie, která byla řízena pomocí monitorování, snížila počet rizikových pacientů a frekvenci dalších kardiovaskulárních komplikací.
Vztah k NYHA klasifikaci a ejekční frakci levé komory
NYHA klasifikace je pojem označující velmi subjektivní, avšak široce používanou klasifikaci srdečního selhání podle New York Heart Association. Klasifikuje selhání do 4 tříd:
Jednoznačný vzestup koncentrací ANP, BNP a NT-proBNP v plazmě osob se srdečním selháním byl popsán opakovaně v řadě publikací. Nárůst dosahuje stovky procent proti referenčním hodnotám zdravých osob a je spíše exponenciální než lineární. Nález vysokých koncentrací v klasifikačních třídách III a IV není nijak překvapivý, za významné je nutné považovat fakt, že asi čtvrtina osob ve třídě NYHA I má zvýšené koncentrace natriuretických peptidů v plazmě, ačkoli jejich ejekční frakce levé komory je v převážné většině vyšší než 50 %. Koncentrace natriuretických peptidů v plazmě vykazuje negativní korelaci s hodnotami ejekční frakce levé komory. Vzestup koncentrací ANP, BNP nebo NT-proBNP při poklesu ejekční frakce má podobně jako u klasifikace NYHA spíše exponenciální než lineární nárůst. V žádném případě však jeden diagnostický postup nemůže být nahrazen druhým. Echokardiografické vyšetření ukazuje kromě hodnoty ejekční frakce také další charakteristiky myokardu, ale na druhé straně neodhalí část pacientů s normální ejekční frakcí, která je ovšem dosažena za cenu aktivace hormonální osy natriuretických peptidů (osa srdce – ledviny). Echokardiografické vyšetření také s obtížemi diagnostikuje pacienty s diastolickou dysfunkcí. U některých typů diastolické dysfunkce jsou koncentrace ANP, BNP a NT-proBNP rovněž významně zvýšeny.
Renální selhání
U renálního selhání se na zvýšení podílí zvýšená sekrece a porušená renální eliminace natriuretických peptidů. Dům pro zvýšení sekrece je fyziologická reakce organismu na retenci vody a iontů podobně jako tomu je u srdečního selhání, koncentrace jsou ale podstatně vyšší (aditivní efekt poruchy eliminace). Některé fragmenty natriuretických peptidů se zvyšují velmi časně, VSDL stoupá ještě před zvýšením plazmatického kreatininu. Lze spekulovat o tom, že zvýšené koncentrace atriálního natriuretického hormonu (a ostatních produktů jeho genu) odráží volumovou situaci organismu, kdežto zvýšení BNP (a NT-proBNP) odráží postižení myokardu v rámci renálního selhání (a také poruchu eliminace obou těchto hormonů). Určitým důvodem pro circulus vitiosus je fakt, že schopnost ledvin odpovídat na ANP, BNP a LANP klesá, takže retence vody a iontů u renálního selhání progreduje. Důvodem je hypoperfuze ledvin, aktivace osy renin-angiotensin-aldosteron a aktivace sympatiku. U dialyzovaných pacientů se mohou natriuretické peptidy eliminovat v závislosti na typu membrány, nejmenší změny jsou u polysulfonových membrán. Rozdíl v eliminaci je rovněž dán typem molekuly (VSDL a LANP dialýza neovlivňuje). Změny natriuretických peptidů u hemodialýzy jsou souladu s představou, že objemové změny před dialýzou a po dialýze lépe odráží ANP než BNP. Terapeutické použití natriuretických hormonů je u renálního selhání omezené, určité renoprotektivní vlastnosti má BNP (glomerulus) a VSDL (tubuly), u ostatních peptidů se o jejich pozitivním vlivu na ledviny pochybuje.
Subarachnoidální krvácení
Cerebrální vazospazmus po subarachnoidálním krvácení při ruptuře aneurysmatu nastává asi u třetiny postižených pacientů a vrcholí 3. až 7. den po příhodě. Následuje cerebrální ischemie, natriuréza, diuréza, hyponatrémie a hypovolémie s dalším prohloubením snížené perfuze mozku. Důsledkem prodloužené ischemizace mozku jsou závažné neurologické defekty, zvýšená morbidita a mortalita. Za logický a prokázaný fakt lze považovat skutečnost, že
hypovolémie je u subrachnoidálního krvácení součástí CSWS (Cerebral Salt Wasting Syndrome) s natriurézou, diurézou, hypovolémií, rizikem infarzace a ischemie a rovněž fakt, že CSWS je důsledkem působení natriuretických peptidů. Původně předpokládaným faktorem rozvoje CSWS byl ANP, ale jeho vztah k rozvoji hyponatrémie se ukázal jako slabý, takže se za kauzální začal považovat BNP a nově i DNP. Hypotéza o působení natriuretických peptidů je založena na předpokladu, že unikátní regulační systém natriuretické peptidy / ADH má dvě krajní modelové polohy. Jedním pólem je primární zvýšení NP v rámci CSWS, vedoucí k sekundárnímu zvýšení ADH (reakce na rozvíjející se hypovolémii). Druhým krajním pólem je SIADH, při kterém primární zvýšení ADH vyvolá sekundární zvýšení natriuretických peptidů (reakce na sklon k hypervolémii). Zvýšení BNP po subarachnoidálním krvácení je spojeno s výskytem symptomatického vazospazmu a rozvojem závažnější hyponatrémie, pro kterou je BNP nezávislým prediktorem. Není přitom rozhodující absolutní hodnota BNP, ale změna proti výchozí hodnotě při přijetí. Do tří dnů po krvácení nemá stanovení BNP významný prognostický význam, od 4. do 12. dne po přijetí je zvýšení BNP významně vyšší u pacientů s vazospasmem a horší prognózou (McGirt, 2004) a tento charakter přetrvává po dobu téměř dvou týdnů od příhody. U pacientů, u nichž se rozvinuly oddálené ischemické neurologické deficity (Delayed Ischemic Neurological Deficits, DIND), bylo zvýšení BNP na více než desetinásobek výchozí koncentrace, ale až po vzniku projevů - není tedy jasné, zda elevace BNP může tento stav spolehlivě predikovat. BNP ale predikuje stavy se zlepšením Glasgow Coma Scale: u pacientů s nižším BNP nastalo14 dnů po krvácení zlepšení GCS (McGirt, 2004). Pokud se denně monitoruje koncentrace BNP, je možné zabránit více „agresivními“ intervencemi jak rozvoji nežádoucího vazospazmu s poruchou perfuze mozku, tak dříve reagovat na rozvíjející se hyponatrémii v rámci CSWS včasnou suplementací sodného kationtu.
Diferenciální diagnostika dušnosti
Pacienti s jinou než kardiální dušností mají podstatně nižší koncentrace natriuretických peptidů, hodnoty pod rozhodovací mezí prakticky vylučují kardiální příčinu dušnosti a negativní prediktivní hodnota dosahuje 98 až 100 %. U pacientů s kardiálními příčinami dušnosti jsou koncentrace průměrně 10× až 20× vyšší než je referenční hodnota. Po zařazení natriuretických peptidů do vyšetřovací palety se u lékařů v první linii zásadním způsobem změnil podíl určených příčin dušnosti. Zvýšené koncentrace natriuretických peptidů jsou také u diastolické dysfunkce a plicní embolizace. Pokud je příčinou diastolické dysfunkce pouze porucha relaxace levé komory, nemusí být nutně natriuretické peptidy zvýšeny. K podstatnému zvýšení dochází při restriktivním plnění a u hypertrofie levé komory při hypertenzi s diastolickou dysfunkcí. Plicní embolizace je spojena se značným zvýšením BNP a NT-proBNP. Pokud hodnota NT-proBNP přesahuje zhruba dvojnásobek horní referenční meze, zkracuje se významně pravděpodobnost přežití těchto pacientů. U stenózy aorty byla prokázána těsná korelace hodnot NT-pro BNP s hemodynamickou závažností stenózy, stanovení NT-proBNP bylo možné využít k indikaci rekonstrukce a k hodnocení jejího efektu. U mitrální insuficience je významná korelace vzestupu BNP s poklesem výkonu LK a kontraktility izolovaných kardiomyocytů.
Hypertenze, diabetes mellitus a obezita
V experimentálních studiích vede snížení natriuretických peptidů k rozvoji hypertenze („salt-sensitive hypertension“) a hypertrofii levé komory. Hypertenze se může rozvinout jako důsledek nižší efektivity protektivního, natriuretického systému. V klinických studiích jsou ale při hypertenzi zvýšené natriuretické peptidy ukazatelem vyššího rizika i vyšší mortality nemocných. U významné části nemocných lze ale předpokládat, že natriuretické peptidy jsou sice u hypertenze zvýšeny, ale ne dostatečně. U diabetu druhého typu s obezitou a hypertenzí je situace ještě složitější. U obézních osob obojího pohlaví jsou zjišťovány nižší koncentrace natriuretických peptidů, takže se objevil pojem „natriuretický hendikep“ – neschopnost vyloučit nálož soli a vody u obézních osob jako vyvolávací (nebo komplikující) faktor rozvoje hypertenze (Wang, 2004). Možným vysvětlením je zvýšení počtu clearancových receptorů batriuretických peptidů, které se vyskytují v tukové tkáni, nebo snížená sekrece či syntéza peptidů u obézních. Situace bude vyžadovat další studie, protože u diabetiků se zvýšené natriuretické peptidy řadí mezi prediktory mortality a to i u osob bez srdeční dysfunkce. Mortalita se zvyšuje zejména u osob s diabetickou nefropatií nebo mikroalbuminurií, které mají zvýšené koncentrace natriuretických peptidů v plazmě.
Plicní arteriální hypertenze
Při progresi plicní hypertenze dochází syoučasně s nežádoucími změnami plicní hemodynamiky a zhoršením funkčních testů k paralelnímu zvýšení BNP, naopak zlepšení stavu je provázeno poklesem koncentrace BNP (Leuchte, 2005). Doporučuje se monitorování koncentrací BNP v čase.
Srdeční fibróza
Syntéza BNP byla prokázána v srdečních fibroblastech. Za normálních okolností je produkce BNP utlumena, ale vzrůstá v situacích neurohormonálně podmíněné přeměny fibroblastů na buňky aktivně secernující kolagen (angiotenzin a další vlivy). Syntéza BNP těmito buňkami se pak považuje za autoregulační kompenzační reakci, která zpětně tlumí produkci kolagenu v myokardu. Zvýšená sekrece BNP se vyskytuje u srdeční fibrózy, která je příčinou srdečního selhání se zachovanou systolickou funkcí.
Fibrilace síní
Pro zvýšení natriuretických peptidů u fibrilace síní je více důvodů. Existuje souvislost mezi objemem levé síně, fibrilací síní a koncentrací BNP. Zvýšené napětí myocytů levé síně je při zvýšení objemu levé síně důvodem pro sekreci BNP v těchto myocytech na straně jedné a pro vývoj atriální fibrózy na straně druhé. V případě fibrilace síní tedy místem syntézy natriuretických peptidů mohou být jak síňové myocyty, tak fibroblasty. Na stimulaci k sekreci BNP jsou navíc více citlivé síně s tenkými stěnami.
U nemocných zemřelých na kardiovaskulární komplikace lze zjistit anamnesticky značně zvýšené koncentrace natriuretických peptidů, vztah je i mezi koncentracemi peptidů a celkovou mortalitou. Řada studií proto prokázala vysokou prognostickou účinnost natriuretických peptidů. Při použití cut-off na úrovni zhruba čtyř- až pětinásobku horní referenční meze se snižuje pravděpodobnost přežití pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. U nemocných s hodnotami BNP nebo NT-proBNP pod hodnotou cut-off je několikatelé přežití pravděpodobné z více než 90 %, zatímco u nemocných s koncentracemi nad cut-off klesá pravděpodobnost víceletého přežití hluboko pod 70 %.
Nádorová onemocnění
Imunocytochemicky byla prokázána lokalizace ANP, LANP, VSDL a kaliuretického peptidu v cytoplazmě, jádrech, endotelu a fibroblastech buněk adenokarcinomu pankreatu a byl rovněž prokázán jejich antiproliferativní účinek s přímým omezením syntézy DNA, snížením počtu nádorových buněk v kultuře a omezením růstu hmoty nádoru. Toto zjištění je značně neobvyklé, protože natriuretické peptidy by v tomto případě musely být do cytoplazmy vneseny internalizací receptoru s navázaným hormonem, po kterém nedojde k degradaci natriuretického peptidu, ale jeho translokaci do blízkosti jádra. Zde může dojít k interakci s růstovými faktory a zmíněnému pozitivnímu účinku s potlačením růstu nádoru (Saba, 2005).